Hans Clevers, scienziato biomedico: "Se avessi un cancro al colon, potrei coltivare il mio tumore, testarlo con dei farmaci e vedere quale lo elimina".

Lo sviluppo di alcuni farmaci ha subito una trasformazione in questo decennio. Finora, gli studi preclinici si basavano principalmente su colture cellulari bidimensionali e modelli animali, che spesso non riuscivano a replicare accuratamente la biologia umana. Dal 2023, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense non ha più richiesto la sperimentazione animale, grazie anche agli organoidi , su cui il Professor Hans Clevers (Eindhoven, Paesi Bassi, 68 anni), Professore di Genetica Molecolare all'Università di Utrecht, conduce ricerche dall'inizio del secolo. La scorsa settimana gli è stato conferito il PREMIO ABARCA, il Premio Internazionale Dr. Juan Abarca per le Scienze Mediche. Ha incontrato EL PAÍS in un hotel nel centro di Madrid.

Domanda. Cominciamo dalle basi: cos'è un organoide?

Risposta: Come suggerisce il nome, è qualcosa che assomiglia a un organo. Sono davvero piccoli. Li creiamo a partire da cellule staminali in una piastra di coltura. Crescono costantemente, si dividono in piccoli frammenti, crescono di nuovo, si dividono di nuovo e replicano le funzioni e le caratteristiche chiave di un organo. Ad esempio, se estraggo cellule staminali da un fegato, creo un organoide epatico con le principali funzioni del fegato. Se fosse un polmone, avrebbe le funzioni del polmone.

D. Come vengono creati?

R. Collochiamo le cellule staminali nell'ambiente giusto , dove si sentono a loro agio e iniziano a svilupparsi completamente. Per ogni tessuto, in genere abbiamo bisogno di tre o quattro componenti aggiuntivi. Ad esempio, per la prostata, dobbiamo aggiungere testosterone. Per il tessuto mammario, estrogeni. Una volta capito questo, è facile: si prende del tessuto, lo si taglia in piccoli pezzi, lo si mette in un gel in modo che abbia tre dimensioni, quindi si aggiungono i fattori di crescita, ed è così che si crea l'organoide.

D. State lavorando con organoidi di tutti gli organi?

R. Sì, originariamente li abbiamo scoperti nell'intestino, dove la mucosa intestinale si autorigenera più rapidamente. Ogni settimana, l'intero interno dell'intestino viene sostituito da cellule staminali. Li abbiamo trovati molto speciali per la loro iperattività. Questo ci ha spinto a provare a coltivarli, ed è così che abbiamo creato i mini-intestini, gli organoidi intestinali. Poi ci siamo resi conto che, in realtà, è possibile farlo con qualsiasi organo, sperimentando un po' con le condizioni. Ci sono alcuni organi che non possiamo coltivare, come il cervello, il muscolo cardiaco, la retina e il fondo dell'occhio, perché sono tessuti privi di cellule staminali.

D. Molti dei passaggi di sviluppo dei farmaci che utilizzano altre piattaforme, animali e linee cellulari possono essere sostituiti da questi modelli di organoidi umani. Questo potrebbe significare la fine della sperimentazione animale ?

R. Questo è ciò che alcuni pensano. La FDA [Food and Drug Administration statunitense] ha proposto di interromperne l'uso negli Stati Uniti, e che entro cinque anni non sarà più consentito l'uso di animali per lo sviluppo di farmaci a grandi molecole, che rappresentano circa la metà di tutti i farmaci. Penso che sia eccessivamente ottimistico. Inoltre, il punto di forza degli organoidi, ma anche il loro punto debole, è la loro estrema semplicità.

D. L'interazione non può essere verificata nell'intero organismo.

R. Esattamente. Se un farmaco deve essere assorbito dall'intestino, raggiunge il fegato, viene modificato e poi raggiunge il cervello ed esercita il suo effetto, come si modella questo processo? Con tre organoidi? Ma come sono collegati? Effetti farmacologici sorprendenti e inaspettati si verificano spesso in organi mai osservati prima. Penso che gli organoidi possano aiutarci a essere più specifici e sicuri, ma dubito che ci libereremo mai completamente degli animali.

D. Ci sono malattie per le quali questa tecnologia si rivela particolarmente promettente?

R. Sì, il cancro. Sono in corso numerosi studi che ci permettono di prelevare tessuto polmonare, epatico o intestinale sano e, utilizzando CRISPR , trasformarlo in tessuto canceroso. Gli organoidi possono essere creati dai tumori, praticamente da qualsiasi tumore umano. Con essi, possiamo testare farmaci e utilizzarli per la medicina personalizzata. Se avessi un cancro al colon, potrei coltivare il mio tumore, testarlo con vari farmaci antitumorali e vedere quale elimina le cellule tumorali. Lo utilizziamo anche nella fibrosi cistica . Lo utilizziamo nei Paesi Bassi da circa 10 anni. Abbiamo creato organoidi e, se rispondevano bene, il paziente poteva essere curato. Era un processo semplice: se l'organoide indicava che avrebbe funzionato, funzionava nel paziente.

D. Viene utilizzato di routine per questa malattia?

R. Sì. I Paesi Bassi hanno circa 18 milioni di abitanti, circa un terzo della popolazione della Spagna. Abbiamo 1.500 pazienti con fibrosi cistica e nascono 50 nuovi casi ogni anno. Quindi i numeri sono molto piccoli. E vengono curati in pochi centri, dove i medici sono altamente specializzati e conoscono gli organoidi. Quindi, è stato abbastanza facile, perché potevamo fare tutto manualmente. Lo stesso si può fare con il cancro. Oggi, questo processo viene eseguito manualmente da personale altamente specializzato e può richiedere dalle quattro alle sei settimane. Diverse aziende stanno progettando macchine e strumenti che consentono di eseguire la procedura molto più velocemente, su piccola scala e con la semplice pressione di pochi pulsanti, in modo che qualsiasi tecnico possa utilizzarli in un laboratorio standard. La differenza è che per la fibrosi cistica non c'erano alternative. È stata una decisione facile per le autorità di regolamentazione. Ma per il cancro esistono già molti trattamenti davvero validi. Quindi, se si propone un trattamento migliore, è necessario convalidarlo. E questo deve essere accettato anche dalla FDA, dall'EMA [Agenzia Europea per i Medicinali] e dai medici. Quindi richiede molto lavoro. È un processo continuo, ma molto più lento.

D. Quali tipi di cancro possono trarre maggiori benefici da questa tecnologia?

A. I tumori più comuni sono il cancro al polmone, al seno e al colon. Gli organoidi sono oggetto di ricerca per tutti questi tumori, così come per il cancro al fegato e allo stomaco.

D. E cosa manca per arrivare alla pratica ospedaliera?

R: Quando non si risponde al trattamento di prima linea, né al secondo o al terzo, il medico di solito ha un certo margine di manovra per iniziare a usare altri farmaci. In questi casi, si potrebbero utilizzare gli organoidi.

D. Pensa che ciò accadrà nel prossimo futuro?

R. Sì, ma abbiamo bisogno delle macchine che diverse aziende stanno sviluppando. Con queste, è possibile creare organoidi e somministrare loro farmaci. Ad esempio, per il cancro al colon, ci sono forse otto farmaci che possono essere somministrati a un paziente. In pratica, la macchina preleverebbe i tessuti del paziente, li convertirebbe in organoidi, li testerebbe con quei farmaci e fornirebbe un risultato.

D. Nel cancro infantile, con meno opzioni terapeutiche , potrebbe essere molto utile.

R. Sì, ci sono tumori molto rari; a volte si registra un solo caso all'anno in tutto il Paese. Ecco perché ora finiscono tutti in un unico centro. Creiamo organoidi e lì possiamo imparare da loro, poiché non conosciamo il trattamento appropriato per questi pazienti a causa della loro scarsità. E, in genere, si tratta di tumori mortali che devastano i bambini piccoli che ne soffrono. Ecco perché usiamo gli organoidi per ispirare i medici. Ci sono farmaci che non possono essere testati sui bambini perché sono così pochi, ma possono essere testati sugli organoidi.

D: C'è qualcosa che stai studiando e che ti entusiasma particolarmente?

R. Nel nostro ospedale oncologico pediatrico stiamo creando biobanche di tumori molto rari, per i quali fondamentalmente non sappiamo quale trattamento somministrare a questi pazienti. Quindi avremo 10 casi di questa particolare malattia e 10 di quell'altra, accumulati nel corso di diversi anni. E poi potremo iniziare a fare sperimentazioni. Perché ci sono centinaia di farmaci antitumorali che non sono mai stati testati su questi bambini, ma possono essere testati sugli organoidi. Quindi è qualcosa che mi interessa molto capire: questi tumori infantili rari , come si originano e cosa si può fare per combatterli.

Stiamo lavorando intensamente anche sulle cellule intestinali. Ozempic si basa su un ormone prodotto da un tipo di cellula altamente specializzato, ma nell'intestino vengono prodotti circa altri 20 ormoni. Quando mangiamo, questi ormoni iniziano a essere secreti, sopprimendo la fame, e viene rilasciata insulina. Questo processo non è mai stato studiato a fondo prima. Ora lo stiamo facendo con gli organoidi e forse tra qualche anno avremo una comprensione molto più specifica che ci permetterà di creare farmaci più precisi. Abbiamo anche compiuto progressi significativi nelle malattie infettive.

D. Per esempio?

R. Un caso interessante è il COVID-19. Due mesi dopo la sua comparsa in Europa, abbiamo dimostrato che colpiva non solo i polmoni, ma anche l'intestino, attraverso l'uso di ormoni, grazie agli organoidi umani che stavamo utilizzando. Poi si è iniziato a parlare di idrossiclorochina, che funzionava nelle linee cellulari standard nei laboratori di virologia. Ecco perché è diventata così popolare. Ma non funziona sui pazienti. E non funziona nemmeno sugli organoidi. Quindi, se i laboratori di virologia avessero analizzato gli organoidi, avremmo potuto dire: "No, non funzionerà mai".

D. Sperimentare virus animali potenzialmente in grado di trasmettere il virus all'uomo potrebbe aiutare a prevenire una nuova pandemia?

A. Molti virus provengono dai pipistrelli. Possiamo creare organoidi di pipistrello e sperimentarli, ma i governi hanno paura di farlo perché potrebbero commettere errori e potrebbero accidentalmente passare all'uomo.